大阪開港とともに、川口町一帯に外国人居留地が造成され、明治元年7月29日、川口運上所において居留地26区の永代借地権の競売が行われた。その結果イギリス（13区）・フランス（2区）・ドイツ（4区）・オランダ（2区）・アメリカ（4区）・ベルギー（1区）の外国人が落札し、造成に要した多額の費用も回収された。まもなく下水道が設置され、歩道・車道の区別も完備されたところにガス灯も輝き、西洋建築が建ちはじめた。最初の入居者には商人が多く、牛肉・牛乳・パンなどの食料品から、靴・鳥打帽子・洋服など、当時の日本人には珍奇な商品が売買され、人々を驚かせた。しかし大坂商人らは保守的でこれら新しい商品に消極的であったうえ、この地が大型船舶の出入りに不便であり、さらに外国商人の専横を許さなかったため、やがて外国商人らは次第に神戸居留地へ移転していった。その跡に入居したのは、キリスト教会とそれに付属した学校・病院などで、ウイルミナ女学校（後の大阪女学院）・永生女学院（後のプール女学院）・照暗女学院（後の平安女学院）・三一神学校（後の桃山学院）・英和学舎・聖バルナバ病院・信愛孤児院（後の信愛女学院）などが、次々に創設された。これらの学校は、現在は各地に移転してマンモス学校に発展したものが多いが、三一神学校を除くとすべて女子校である。キリスト教布教者らが、当時の日本が男尊女卑であることを見て、まず女子の自覚を高めることに力を入れ、女子教育に尽くしたことがわかる。
川口居留地の様相は、当時の人々にとって「文明開化」そのものであったが、明治32年に廃止され、外国人の永代借地権は昭和17年3月にすべて消失した。居留地時代の建物は一つも現存していないが、明治6年に創建され、大正4年に再建された川口キリスト教会の建物が、わずかに当時のおもかげを残している。なお、川口の北端にある郵船ビルは、川口教会に次ぐ古い建造物で、大正8年に建てられた。石体鉄築レンガ造り復興型と称された3階建で、エレベーターも設置されている。建築にあたったのはイギリス人技師で、主として外国製の材料を使用し、3ヶ年の年月を費やして完成した。本田小学校西北隅には、昭和36年3月大阪市が建てた「川口居留地跡」の顕彰碑がある。

ここ富島は外人雑居地でフランス副領事レックの請願に基づき、本格的なレンガ造りでゴシック様式の礼拝堂が明治12年(1879)に完成しました。当時は、大阪府庁江之子島庁舎とともに代表する洋風建築でした。また、日本人と雑居する多くの中国人が住んでいました。中国人が経営する中華料理店や理髪所は、当時としては珍しく大阪の名物の一つになっていました。

明治22年4月、市制・町村制により大阪市が成立したが、同時に施行された市制特例により、市長は府知事が兼務し、市役所は府庁内に置かれた。同31年9月市制特例の廃止により、大阪市は独立庁舎の必要にせまられ、翌32年12月、府庁の北側木津川東詰に市役所を移転し、同45年5月堂島庁舎に移転するまで存続した。マツダオート関西川口営業所前に、大阪市が建立した「大阪市役所江之子島庁舎跡」の碑がある。

明治4年7月の廃藩置県、同年11月の地方府県大改革により、大阪府の管地は大阪市街地の4区（東・西・南・北）、および摂津の島上・島下・豊島・西成・東成・住吉・能勢7郡となった。当時の府庁は東横堀にあったが、建物は狭く政府の中心としては不適当であったため、翌5年、大阪府は官民共同の費用をもって江之子島に新庁舎を建てることにし、ただちに着工した。新しい府庁の所在地として江之子島が選ばれたのは、この地が川口居留地に近く、西欧の文物・制度を移入するに好適であったことと、大阪は将来西に向かって発展すると予想されたためであったという。新庁舎は明治7年7月はじめに完成し、8日から6日間にわたって一般の参観をゆるしたが、正面玄関に4本の大円柱をならべ、屋上中央のドームに大時計をとりつけた西洋館の庁舎は、たちまち大阪の新名所となり、府民は「江之子島政府」と呼んだ。造幣寮の英人技師ウォルトスの設計で、泉布観（重要文化財）につぐ大阪の本格的な西洋建築であった。大正15年11月、府庁は東区の現庁舎に移転したが、その間半世紀にわたって、大阪府政はこの庁舎を中心に推進された。跡地には大阪府立産業技術総合研究所が建てられているが、その前庭には大阪市青年連合団が建立した「明治天皇聖躅旧大阪府庁」の石碑がある。

「雑喉魚市場跡」の碑が建っている尼崎堺線道路の周辺一帯は、江戸時代には雑喉場町と呼ばれ、堂島東市場・天満青物市場とともに、近世大阪の三大市場と称された雑喉場魚市場があった。この地は古くは鷺島といい、元和年間（1615〜24）上魚屋町（現在東区）の生魚商人らが、同地が川口に遠く魚荷の到着に不便であり、夏季には生魚の腐敗のおそれがあったため、漁船の出入の便を考えて出張所を設けた所であった。そのため多数の魚仲仕らはこの付近に群居し、雑喉類（雑漁＝小魚）を販売する者も集まって、鷺島の名は次第にすたれ、雑喉場と呼ばれるようになったという。その後雑喉場市場では、安永3年（1771）問屋株が免許されて、独占的地位が認められるようになり、昭和6年11月大阪市中央卸売市場に吸収合併されるまで活況を呈した。

大阪が「天下の台所」といわれた江戸時代の川口は、『摂津名所図会大成』に、「当津は晴天には朝に東風ありて出帆に便よく、暮には西風に変ずる故に入船に便よし。ここをもって日本一の大港とす」といわれた船着場で、幕府の官用地として船番所・船蔵や、船奉行をはじめ与力・同心などの屋敷があったところである。嘉永６年（１８５３）の米使来航をきっかけに、西欧諸国から鎖国を解くことを迫られたわが国は、諸外国への玄関として、明治元年７月１５日この地を開港場とした。川口が大阪港として開港されたのである。しかしこの港は安治川上流に位置していたため、外国船は遠く天保山沖に仮泊し、小舟でこの間を往来しなければならず、とうてい世界海運に応対できる港ではなかった。外国船は神戸港を利用することが多くなり、外国人居留地はあっても貿易もあまり振るわず、せっかくの開港の成果もあがらなかった。明治５年からははやくも築港の計画がたてられたが、資金面で挫折することが数度、ようやく明治３０年１０月１７日、天保山にて築港起工式が挙行された。しかし、川口は世界につながる今日の大阪港繁栄の端緒となったのであり、その後も中国・朝鮮などとの貿易で活躍した。